世界衛(wèi)生組織定義的X疾病，特指由潛在未知病原體引發(fā)的全球性重大傳染病，其對人類健康與社會經(jīng)濟發(fā)展構(gòu)成嚴重威脅。應對X疾病的核心挑戰(zhàn)之一，是在突發(fā)階段快速篩選出有效藥物分子——傳統(tǒng)藥物研發(fā)周期長達數(shù)年，難以滿足應急防控需求，而藥物重定位技術(shù)因能顯著縮短研發(fā)周期、降低臨床轉(zhuǎn)化風險，成為突發(fā)傳染病應急藥物研發(fā)的重要方向。但該技術(shù)在X疾病防控中仍面臨關(guān)鍵瓶頸：未知病原體的目標蛋白結(jié)構(gòu)缺失、虛擬篩選精度不足等問題，嚴重制約了其應用效率。

圖1.X疾病的快速藥物發(fā)現(xiàn)策略

針對上述核心痛點，團隊提出一種融合AlphaFold2結(jié)構(gòu)預測、FDA批準藥物庫與自主研發(fā)分子對接方法（MDCC）的藥物發(fā)現(xiàn)新策略，構(gòu)建了“序列-結(jié)構(gòu)-篩選-驗證”的閉環(huán)流程，可僅基于病毒靶點蛋白的氨基酸序列，在兩周內(nèi)完成有效藥物分子的篩選與驗證（圖1）。為驗證該策略的可行性，團隊以SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）為模型靶點展開研究：從氨基酸序列出發(fā)，通過AlphaFold2（AF2）快速預測病毒靶點蛋白與肽底物的復合物結(jié)構(gòu)，再利用肽底物誘導結(jié)合口袋的分子動力學模擬對AF2預測結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，隨后整合自主研發(fā)的MDCC分子對接方法，對FDA批準藥物庫進行兩輪虛擬篩選，最終在兩周內(nèi)成功篩選并通過實驗驗證了高效抑制劑戈舍瑞林。實驗數(shù)據(jù)顯示，戈舍瑞林對SARS-CoV-2Mpro表現(xiàn)出強效抑制活性：10μM濃度下抑制率達75%；進一步IC50測定結(jié)果表明，該藥物在生理pH（7.5）條件下為3.79μM，在鼻腔環(huán)境pH（6.6）下降至2.05μM，抑制效果優(yōu)于大多數(shù)已報道的針對SARS-CoV-2Mpro的非共價抑制劑。值得關(guān)注的是，戈舍瑞林作為已獲批臨床使用的藥物，其安全性已得到充分驗證，而鼻腔給藥特性有望為呼吸道病毒感染的早期干預提供新途徑，同時減少全身用藥帶來的副作用。

圖2. AI賦能X疾病防控的系列成果。A，兩周成藥；B，呼氣測病；C，雙靶點藥；D，低成本合成

鄧偉僑教授團隊近年來持續(xù)聚焦AI賦能X疾病防控領域，取得一系列關(guān)鍵技術(shù)突破：開發(fā)了基于呼吸測試的機器學習模型用于患者快速篩查；提出雙靶點藥物設計策略并篩選獲得候選分子等。相關(guān)成果發(fā)表于ACS Sensors、Journal of Physical Chemistry B、RSC Medicinal Chemistry等國際期刊，且全部入選封面論文。研究成果從快速篩查、藥物研發(fā)到合成工藝優(yōu)化，為突發(fā)X疾病的應急防控提供了系統(tǒng)性技術(shù)方案與新思路。

相關(guān)研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、泰山學者計劃等項目的資助支持。

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