手性四氫呋喃結構廣泛存在于天然產物和藥物活性分子中。1,5-二烯烴及其衍生物的氧化環化是高效合成手性四氫呋喃結構的重要方法，已有多種不對稱合成策略被報道，反應可得到順式-2,5-二取代四氫呋喃二醇結構。然而，關于1,4-二烯烴的氧化環化以及不對稱反應的研究仍然鮮有報道。

在手性陽離子控制金屬陰離子參與反應的不對稱催化策略(J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 10677)指引下，作者團隊深入開展了不對稱高錳酸鉀氧化反應的研究。在前期不對稱氧化羥基化反應(ACS catalysis,2021, 11, 15141)以及不對稱雙羥基化反應(Org. Chem. Front., 2024,11, 836)研究工作的基礎上，該團隊意外發現了一類1,4-二烯酸酯的不對稱氧化環化反應，可得到反式-2,5-二取代四氫呋喃結構。本文系統地研究了不同取代類型的1,4-二烯酸酯的高錳酸鉀氧化環化反應，以高對映選擇性獲得了一系列手性四氫呋喃產物（圖1）。

圖1：手性季銨鹽催化的1,4-二烯酸酯的不對稱氧化環化反應

作者之前的研究發現，丙烯酸酯1a在高錳酸鉀的氧化下以低產率生成雙羥化產物，而在乙酸參與下，雙羥化產物完全被抑制，經分離鑒定確定所得產物2a的結構為氧化環化產物。經過對不同的反應溫度、溶劑、催化劑、酸以及添加劑的對比實驗，確定在-20℃下以PhMe作溶劑，5當量的AcOH、飽和KF水溶液作添加劑，CN-1為催化劑，為最優反應條件（表1）。

表1：丙烯酸酯底物1a的氧化環化條件優化^a

在獲得丙烯酸酯類底物的最優反應條件后，作者研究了不同的烯丙基取代的丙烯酸酯的氧化環化反應（圖2）。實驗結果顯示，反應均可以取得中等產率和良好的ee。值得注意的是，不同Z/E構型的底物產生不同立體結構的環化產物（2h和2i），體現了反應的立體專一性。此外，三取代和四取代烯烴底物1j和1m可順利發生氧化環化，均以優異的立體選擇性得到含有兩個季碳立體中心的產物。

圖2：丙烯酸酯類底物的氧化環化

作者也優化了不同的β-烷基/芳基取代的烯酸酯底物的氧化環化反應條件，并且進行了底物拓展（圖3）。實驗結果表明，β-芳基烯酸酯底物3與β-烷基烯酸酯底物5可順利發生氧化環化反應，得到反式-2,5-二取代四氫呋喃產物4和6，反應同時伴隨氧化羥基化產物生成。β-烷基上帶有雜原子取代的烯酸酯底物5也可順利發生反應，得到的產物易于進行后續官能化，為該反應的應用提供重要支撐。

圖3：β-烷基/芳基烯酸酯底物的底物拓展

為了展示1,4-二烯酸酯的氧化環化反應的合成價值，作者成功應用該反應實現了海洋天然產物trans-oxylipid的形式合成（圖4）。β-烷基烯酸酯進行不對稱氧化環化反應收到相應的四氫呋喃結構產物ent-6t，經過四步衍生化反應以60%的收率合成了中間體7。此外，氧化環化產物6a經過三步轉化可得到手性酮類化合物8，其與對甲苯磺酰肼反應得到腙，通過腙的單晶X射線衍射分析可以確定其絕對構型。

圖4：氧化環化產物衍生化

基于1,5-二烯烴氧化環化的機理和研究過程中的觀察結果，作者提出了1,4-二烯酸酯的氧化環化反應歷程，如圖5所示。在手性季銨鹽相轉移催化劑作用下，高錳酸根被帶入有機相，形成[CN⁺][MnO₄^-]離子對。二烯酸酯的缺電子C?C雙鍵首先被立體選擇性氧化，生成對映體富集的環狀錳（V）酸二酯中間體I，這與在相同手性催化劑存在下氧化羥基化產物得到相同立體選擇性是一致的。在酸的存在下，中間體I進一步氧化得到錳（VI）中間體II，通過[3+2]環加成反應對側鏈烯烴進行分子內氧化，產生中間體III，然后水解得到氧化環化產物。中間體II還可以通過競爭性的分子內C?H氧化途徑產生氧化羥基化產物，并可以被進一步氧化得到雙氧化羥基化產物。

圖 5：反應歷程

該研究團隊開發了不同取代類型的1,4-二烯酸酯的不對稱高錳酸鉀氧化環化反應，以高對映選擇性獲得了一系列手性四氫呋喃環產物。鑒于反式-2,5-二取代四氫呋喃結構在天然產物中的廣泛存在以及構建非相鄰手性中心的挑戰性，該反應在天然產物合成中將得到更多應用。該反應應用于手性藥物分子和海洋天然產物高效合成的后續研究正在開展中。

王超博士，2012年6月畢業于中國科學技術大學化學與材料科學學院，獲得理學博士學位；之后在新加坡南洋理工大學、瑞士日內瓦大學、南京工業大學開展研究工作；2025年6月加入華僑大學材料科學與工程學院。主要從事不對稱催化氧化反應及手性藥物和生物活性化合物的合成研究。迄今為止，在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS catalysis, Org. Chem. Front., Chem. Commun., Org. Lett.等國際期刊上發表SCI論文20余篇。