醇羥基廣泛存在于天然產(chǎn)物及藥物分子中（圖1a），但其在分子骨架上的分布往往集中于少數(shù)“熱點”位置，限制了化學(xué)空間的多樣性（圖1b）。傳統(tǒng)的羥基遷移多依賴酶催化，其高度電荷分離的過渡態(tài)需通過復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定，小分子催化劑難以模擬。近年來，羰基遷移已有較多進展，但直接羥基遷移仍缺乏通用的小分子催化策略。

圖1. 醇官能團的重要性與醇基遷移（圖片來源：Nature）

Alison E. Wendlandt教授課題組設(shè)想，通過激發(fā)態(tài)十鎢酸鹽(DT)聚陰離子促進的氫原子轉(zhuǎn)移催化，利用合適的醇衍生酯的1,2-酰氧基自由基遷移，或稱Surzur-Tanner重排，可以實現(xiàn)形式上的醇遷移（圖1d）。這一核心機制特征對氫原子轉(zhuǎn)移催化提出了電子需求上的根本性不匹配：促進1,2-自由基遷移所需的吸電子輔助基團，同時使鄰位的C-H鍵對常見的親電氫原子轉(zhuǎn)移試劑（包括DT）的氫原子提取失活。

作者推斷，在極性不匹配和位阻較大的位置形成自由基，可以通過向遷移性酯輔助基團中引入穩(wěn)定的庫侖相互作用、氫鍵或其他吸引性的非共價相互作用來增強。作者認為，對于能夠與天然DT抗衡離子進行離子交換的陽離子酯基，可能會發(fā)生有效的、假分子內(nèi)的氫原子提取（圖1e）。如果成功，這種方法將重新調(diào)整氫原子提取和1,2-酰氧基自由基遷移步驟的內(nèi)在電子需求，使得通過安裝高度缺電子的陽離子酯輔助基團來加速這兩個步驟成為可能。

為了驗證這一假設(shè)，制備了一系列丁醇衍生物，其帶有苯基、吡啶基和吡啶鎓酯基，并通過測量每個位點（α-δ）的H/D同位素交換的位置和程度，來評估自由基形成的位點和效率（圖1f）。使用中性底物1a和1b時，氘的摻入幾乎完全在γ-位點，這與缺電子酯基對β-位的誘導(dǎo)失活效應(yīng)一致。而在吡啶鎓類似物1c的β-位檢測到了顯著的氘摻入水平，該類似物在基態(tài)下與四丁銨抗衡離子進行非選擇性的離子交換（K = 1.4）（圖1g）。除了增強的近端（β-位）自由基形成外，基于分子間競爭研究，陽離子底物1c的氫原子提取速率也快于中性底物1a。總的來說，這些設(shè)計要素使得2c到3c的自由基遷移得以高效進行，在最佳反應(yīng)條件下（4 mol% NaDT，30 mol% 4-羥基苯硫酚，1.1當(dāng)量 TMSOTf，丙酮/HFIP/H₂O (8:1:1) 溶劑，390 nm LED照射，30 °C），20小時后NMR產(chǎn)率達到93%（圖1h）。此處，TMSOTf作為三氟甲磺酸的原位前體，用于吡啶酯輔助基團的質(zhì)子化。

從對映體富集的(R)-2b (98:2 e.r.) 出發(fā)，在標(biāo)準(zhǔn)30小時反應(yīng)時間后，產(chǎn)物2c中觀察到良好的對映體富集(93:7 e.r., 90% e.s.)。在較短的反應(yīng)時間觀察到更高的對映體特異性（如1小時后為95% e.s.），表明隨時間推移出現(xiàn)的微小對映體純度損失可能源于產(chǎn)物的緩慢背景外消旋化（圖2a）。該反應(yīng)在約1克規(guī)模上進行，對結(jié)果影響極小（80%分離產(chǎn)率，95:5 e.r.），在堿性條件下定量水解酯輔助基團，得到保持立體化學(xué)的游離醇(S)-4 (95:5 e.r.)。一系列具有給電子或吸電子芳環(huán)取代的衍生物（圖2b）的反應(yīng)結(jié)果揭示了在決速過渡態(tài)中正電荷的累積，與先前觀察到的高度電荷分離的自由基遷移步驟的證據(jù)一致。

圖2. 機理研究（圖片來源：Nature）

使用密度泛函理論對1,2-自由基遷移步驟進行的計算模擬，定位了兩個能量幾乎相等的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，對應(yīng)于協(xié)同的三元環(huán)（TS-1）和五元環(huán)（TS-2）自由基遷移過程（圖2c）。在這兩種幾何結(jié)構(gòu)中，苯基和甲基的反式排列（導(dǎo)致主要對映體Int-2的形成）在能量上優(yōu)于相應(yīng)的順式構(gòu)型結(jié)構(gòu)，兩種過渡態(tài)結(jié)構(gòu)也顯示出顯著程度的電荷分離（分別為0.34 e和0.24 e），這與Hammett分析的結(jié)果一致（圖2b）。 

為了解析催化反應(yīng)中三元環(huán)與五元環(huán)過渡態(tài)幾何的貢獻，將¹⁸O富集的底物探針2b-¹⁸O置于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，并在起始物料完全消耗后分離出產(chǎn)物3b-¹⁸O和3b-¹⁸O’（圖2d）。酯水解后，測量了相應(yīng)的吡啶甲酸（7-¹⁸O，42% ¹⁸O摻入）和醇（4-¹⁸O，53% ¹⁸O摻入）片段中的¹⁸O標(biāo)記程度。在兩個組分中均存在¹⁸O表明，在實驗反應(yīng)條件下，三元環(huán)和五元環(huán)（TS-1和TS-2）反應(yīng)軌跡都對產(chǎn)物形成有貢獻，這一發(fā)現(xiàn)與計算出的兩條途徑能量幾乎相等的過渡態(tài)一致。 

接下來，評估了一系列仲醇和叔醇衍生物作為C-O鍵遷移的底物（圖3）。總的來說，成功的遷移發(fā)生在活化位置（如仲芐基或叔醇）向未活化位置（如仲脂肪族）的遷移。帶有各種電子取代基的芐基仲醇衍生物都能順利反應(yīng)，形成相應(yīng)的高芐醇產(chǎn)物6a-g（42-75%產(chǎn)率）。同樣，線性和環(huán)狀叔醇衍生物（5-12元環(huán)）也能反應(yīng)，形成相應(yīng)的鄰位仲酯產(chǎn)物6j-p，且未檢測到隨后的產(chǎn)物仲酯向更遠端位置的“過度遷移”。

圖3. 底物范圍（圖片來源：Nature）

為了評估反應(yīng)的位點選擇性，制備了一系列具有多個潛在遷移位點的底物。例如，在1-乙基環(huán)戊醇衍生的酯5q的情況下，遷移可以發(fā)生在環(huán)外乙基亞甲基位置形成6q-exo，或者發(fā)生在環(huán)亞甲基位置形成6q。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，該底物反應(yīng)生成兩種產(chǎn)物，環(huán)戊醇產(chǎn)物6q的形成略有優(yōu)勢（比例為1.5:1）。遷移步驟的選擇性可以通過存在電子去活化（如6r, 6s）、空間位阻（6u）或自由基穩(wěn)定基團（6v, 6w, 6x）來調(diào)控。

在某些情況下，觀察到形成了4-甲氧基吡啶甲酸，將其歸因于背景布朗斯特酸催化的水解。針對這些情況，設(shè)計了一個中性草氨酸酯輔助基團和相應(yīng)的中性反應(yīng)條件，成功地阻止了不期望的水解。總體而言，精細調(diào)控遷移輔助基團的能力賦予了該方法顯著的靈活性。在偕位帶有吸電子基團的酯（如氰醇和雜芳基醇衍生的酯5y和5z）在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下反應(yīng)緩慢，而來自未活化仲醇的酯，如5aa，以及含有張力的環(huán)的5ab，在任何反應(yīng)條件下均不反應(yīng)。

為了測試該方法的官能團兼容性以及在合成后期階段的可行性，從香紫蘇內(nèi)酯經(jīng)3步制備的底物5ac，以65%的產(chǎn)率和良好的非對映選擇性（>14:1 順/反）反應(yīng)生成6ac。依澤替米貝衍生物的反應(yīng)得到高芐基酯6ad，產(chǎn)率15%，并伴有非特異性分解產(chǎn)物。在文拉法辛和氟哌啶醇衍生的酯的情況下，堿性胺官能團的優(yōu)先質(zhì)子化需要使用>2.0當(dāng)量的HOTf（以TMSOTf形式），導(dǎo)致溶液中形成難溶的雙陽離子物種。在探索了不同的遷移輔助基團后，確定了全氟苯甲酰酯是合適的底物，它們反應(yīng)生成遷移產(chǎn)物6ae和6af，具有可用的產(chǎn)率和優(yōu)異的反式選擇性。

最后，作者探索了C-O鍵遷移與經(jīng)典醇基安裝方法相結(jié)合的戰(zhàn)略意義（圖4a）。例如，手性環(huán)氧化物官能團通過多樣化的1,2-開環(huán)反應(yīng)，為獲得對映體富集的仲醇提供了無與倫比的途徑。通過將鄰位二取代產(chǎn)物與對映體特異性的醇基遷移相結(jié)合，可能獲得形式上的“偕位”開環(huán)產(chǎn)物。將對映體純的(S)-氧化苯乙烯8進行有機銅酸鹽加成，形成仲醇9 (>99:1 e.r.)。酯化，隨后遷移（38%產(chǎn)率）和脫保護（84%產(chǎn)率），得到假對稱的手性高芐醇10，具有良好的對映體富集度（96:4 e.r.，圖4b）。使用現(xiàn)有的涉及對映面區(qū)分的方法（如酮還原）則很難獨立實現(xiàn)這類化合物的對映選擇性合成。

接下來考察了從烯烴和酮開始的反應(yīng)序列。通過中間體12實現(xiàn)烯烴11的形式上的1,3-水合以形成13（圖4c）。酮同樣可以通過與合適的有機金屬親核試劑（如格氏試劑或有機鋰試劑）的1,2-加成，容易地轉(zhuǎn)化為叔醇。初始叔醇的遷移允許通過形式上的1,2’-加成，將酮基用作β-官能化仲醇的前體。為了探索這種可能性，將膽甾烷-3-酮（14）與MeLi反應(yīng)，形成非對映異構(gòu)體15和16。15遷移后經(jīng)水解，干凈地得到醇17。相應(yīng)的反式產(chǎn)物通過從16獲得（圖4d）。在這兩種情況下，遷移都發(fā)生了完全的區(qū)域選擇性，與類似甾體酮的烯醇化反應(yīng)中報道的選擇性一致。

圖4. 經(jīng)典醇生成反應(yīng)與C–O鍵遷移的耦合（圖片來源：Nature）

最后，雖然烯烴是1,2-二醇的理想合成子，但烯烴的1,3-二羥基化是一個長期存在的合成挑戰(zhàn)。從O-4-氯苯甲酰基松油醇19開始，使用既定的二羥基化方案獲得了順式二醇衍生物20和21，以及反式二醇衍生物22。將20和21的酯置于遷移（和酯裂解）條件下，分別形成單一產(chǎn)物23和24，產(chǎn)率中等但物料平衡極佳。22的反應(yīng)序列形成25，為兩種非對映異構(gòu)體的混合物（1:1 d.r.，圖4e）。吡啶甲酸酯部分可以在存在其他苯甲酸酯的情況下，通過Cu(OAc)₂催化的醇解選擇性去除，且不會使帶氧碳中心發(fā)生差向異構(gòu)化。 

總結(jié)：

Alison E. Wendlandt教授課題組報道了一種在氫原子轉(zhuǎn)移光催化條件下，引入能夠在底物和DT之間產(chǎn)生氫鍵和其他穩(wěn)定非共價相互作用的酯輔助基團，通過1,2-酰氧基自由基遷移步驟實現(xiàn)醇衍生官能團遷移的策略。將該方法應(yīng)用于合成后期，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)醇官能團的精準(zhǔn)重排，將其與常規(guī)的醇官能團引入方法相結(jié)合，更能為構(gòu)建具有挑戰(zhàn)性的氧化修飾模式提供全新的合成策略。

文獻詳情：

Qian Xu, Yichen Nie, Jacob-Jan Haaksma, Ronghua Zhang, Natalie Holmberg-Douglas, Farid van der Mei, Paul M. Scola, Chloe Williams, Jeremiah A. Johnson & Alison E. Wendlandt*. Alcohol group migration by proximity-enhanced H atom abstraction. Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-10347-4