Jung教授風趣地說，他開始這項研究始于17年前他55歲的時候，當時他的夫人問他你今后要干什么，和過去一樣的工作（教書、帶學生等）直到退休嗎？于是他決心在學術界嘗試做新藥，盡管他是頗有名氣的有機化學家（做有機的人應該知道他），但開始時對做藥卻幾乎一無所知，于是靠給制藥公司當了多年顧問的資歷，從制藥界拿到一點友情贊助的啟動經費，再加上和紐約MKSCC的Charles Sawyers合作，而后者很有錢，常常在關鍵時刻出手相助，說“需要什么就買吧！”。

前列腺癌是相對良性的腫瘤，其進程并不快，早期可用抗雄激素治療（去勢）是病情穩定好轉，但若干年后一旦對雄激素不敏感，病情就會惡化并致死，已有的藥物對轉移、雄激素不敏感（hormone refractory）的前列腺癌效果并不好。Sawyers教授經過對hormane refractory前列腺癌的多個蛋白進行研究后，發現雄激素受體（AR）是耐藥前列腺癌的高表達的蛋白，并于2004年在Nat. Med.上發表了他們的結果。

Jung教授基于此，把注意力放在AR為靶的藥物發現上，并考察了現有藥物和數個有代表性的藥物先導物結構（其他人報道的），發現現有藥物對AR親和力很低，而有一個RU非甾體系列結構的分子對AR作用較好，最強的比內源的睪酮和二氫睪酮的親和力還要高。

接下來他的實驗室對RU結構的一小部分進行了改造，結構并不復雜，從有機的角度看不是很困難，所采用的SAR研究也是相當常規的。但他們以AR親和力為核心，并用Sawyers教授發展的LNCap/AR的細胞系模擬高表達AR的hormane refractory前列腺癌細胞作為細胞篩選模型，然后是同一個細胞構建的裸鼠移植瘤模型，這種活性評價方法緊緊抓住問題的核心，最終找到了名為RD37的高活性分子；但該結構的藥代性質不佳，然后進行藥代優化，得到RD162的候選物分子。這些結構和前期他人報道的RU結構差距如下：

需要指出，右下角的那個環丁烷環，僅僅是為了避免侵犯RU的IP同時又能最大限度保留其作用（與AR結合）而設。最后開發成功的Xtandi（即Enzalutamide, 恩雜魯胺）分子，其結構是…

其原因顯而易見，雙甲基比環丁烷容易合成。而之所以能用這個結構，也是因為優化了右上部分（虛線橢圓）后，跳出了原有的RU系列的結構保護范圍。這個分子2012年上市，治療hormane refractory的前列腺癌，2018年又批準了其一線治療前列腺癌的適應癥。在AACR會上，還有人報告了Xtandi用于前列腺癌預防的臨床試驗，如能成功將進一步拓展其應用范圍。

補充說明一點，RD162分子的作用機制新穎，為AR入核的translocation抑制劑，該文于2009年在Science發表，化合物的優化結果則在同年的JMC發表。

從RD系列中，Jung教授又合成了A52這個分子，最后作為AR的拮抗劑，作用稍強于Xtandi，以Erleada的名稱開發，于2018年獲批，適應癥為非轉移、去勢抵抗的前列腺癌。

故事講完了，最后分享一下心得：

這兩個新藥的骨架并非由Jung教授所發現，但他在新藥研發中注意優化成藥性的各個方面，即所謂的multimodal optimization，而這一做法的重要性也可被本世紀初和2010年前后兩篇NRDD的對制藥工業的新藥研發成功率影響因素的回顧性文章所證實。雖然Jung教授是有機出身，但他并沒有在有機上“炫技”，而是踏踏實實地按照藥化規律去做課題，這是有機化學家可以從中學習的。

再一點值得強調的是：他有一個非常出色的生物學合作者Sawyers，是Imatinib（即Gleveec）和第二代Dasatinib的發明者之一，當然也是Xatandi的共同發現者，美國的三院院士（Science, Medicine, Arts & Sciences）。作為抗前列腺癌新藥，這個課題的起點就有明確的生物學導向，在過程中又有新穎的生物學評價模型，最后得以成藥的分子又被發現具有新穎的作用機理，這幾點都是藥物候選物能夠推進、獲得制藥公司/風險資本的青睞和介入、直至最后成功上市不可或缺的因素。

來源 | 分子間的斗爭（ID：molwar2019），化學加經授權轉載